Đức Thọ xưa kia có tên gọi là La Sơn thuộc phủ Đức Quang (gồm cả Hương Sơn, Thiên Lộc, Nghi Xuân, Thanh Chương, Nghi Lộc...) được xem là vùng "địa linh nhân kiệt" của xứ Nghệ. Trong thời kỳ phong kiến, Đức Thọ có 39 vị đại khoa (Tiến sĩ) với những dòng họ nổi tiếng khoa bảng như: Lê Văn, Hoàng Xuân, Phan Đình, Hà Học,... và các làng giàu truyền thống văn hoá như: Yên Hồ, Đông Thái, Trung Lễ, Bùi Xá...
Thời phong kiến Hà Tĩnh có 4 vị trạng nguyên thì Đức Thọ có 2 vị là Đào Tiêu và Đoàn Nguyên Lợi đều quê ở Yên Hồ.
Nhiều người thành đạt xuất thân từ Đức Thọ, như nhà ngoại giao Nguyễn Biểu (đời Trần), nhà văn hóa Bùi Dương Lịch; Hoàng giáp Bùi Thức Kiên; Thượng thư, Tiến sĩ Phan Bá Đạt; lãnh đạo phong trào Cần Vương, Đình nguyên Tiến sĩ Phan Đình Phùng, các chí sĩ Lê Văn Huân, Lê Thước, Lê Ninh, nhà cách mạng Trần Phú, nhà thơ Huy Cận, nhà khoa học Hoàng Xuân Hãn, Luật sư Phan Anh, Luật sư Phan Mỹ, nhà toán học Lê Văn Thiêm, nhà văn Hoàng Ngọc Phách, Trung tướng Hoàng Hữu Thái, Tư lệnh Hải Quân QĐND Việt Nam, Phạm Văn Huyến; nhà thơ Thái Can, Luật sư Phạm Khắc Hòe.
Ngoài ra, còn có một nhân vật lịch sử khác cũng rất nổi tiếng nữa là Hoàng Cao Khải. Ông bị xem khinh vì đã cam tâm phục vụ hết lòng thực dân Pháp xâm lược, nhưng chính người Pháp từng nghi ngờ ông là một trợ lực ngầm cho phong trào Duy tân và Đông du, và ngay Phan Châu Trinh cũng có liên lạc thư từ với ông.
Trong số những người nổi tiếng hiện nay, từ huyện Đức Thọ có:
- Giáo sư, TSKH, Viện sĩ Vật lý Đào Vọng Đức
- Nữ luật sư Ngô Bá Thành
- Giáo sư văn học Hoàng Xuân Nhị
- Giáo sư- nhà phê bình văn học Hoàng Ngọc Hiến
- Giáo sư, nhà sinh học Võ Quý
- Nhà văn hóa Hà Xuân Trường
- Giáo sư- nhà Đông Nam Á học Phạm Đức Dương
- Giáo sư Phan Văn Tiệm, nguyên Ủy viên Trung ương Đảng, nguyên Bộ trưởng, chủ nhiệm Ủy ban vật giá chính phủ;.
- Võ Hồng Phúc (Bộ trưởng Bộ Kế hoạch và Đầu tư)
- Giáo sư Hà Học Trạc, (Chủ tịch Liên hiệp các hội khoa học kỹ thuật Việt Nam
- Đạo diễn sân khấu Nghệ sĩ Nhân dân Phạm Thị Thành
- Nhà báo Phạm Khắc Lãm (nguyên Tổng Giám đốc Đài Truyền hình Việt Nam)
- Nguyễn Minh Quang-Bộ trưởng Bộ Tài nguyên và Môi trường
- Luật sư Trịnh Hồng Dương (nguyên Chánh án Tòa án Nhân dân Tối cao Việt Nam)
- Luật sư Lê Thúc Anh (nguyên Phó Chánh án Tòa án Nhân dân Tối cao Việt Nam)
- Thượng tướng Võ Trọng Việt - Chủ nhiệm Ủy ban Quốc phòng và An ninh Quốc hội. Nguyên Thứ trưởng Bộ Quốc phòng (2015-2016).
- Giáo sư Mai Trọng Nhuận (nguyên Giám đốc Đại học Quốc gia Hà Nội)
- Giáo sư, Tiến sĩ, Nghệ sĩ nhân dân, Nhà giáo nhân dân, Anh hùng lao động Trần Bạch Thu Hà (nguyên Giám đốc Nhạc viện Hà Nội)
- Nhà điêu khắc Điềm Phùng Thị
- Nhà văn, nhà thơ Xuân Thiều
- Trần Viết Ngãi, Nguyên tổng giám đốc điện lực Việt Nam, chủ tịch hiệp hội năng lượng việt nam
- Giáo sư, Tiến sĩ, Nhà giáo nhân dân Trần Văn Bính (Nguyên Viện trưởng Viện Văn hóa phát triển,Học viện Chính trị Quốc gia Hồ Chí Minh. Nguyên phó chủ nhiệm Hội đồng tư vấn về văn hóa thuộc Ủy ban Trung ương Mặt trận Tổ quốc Việt Nam)
